與同行交流中，一些剛進入微流控IVD產品開發領域的朋友經常問一個問題：開發一款微流控IVD產品，是應該先開發試劑，還是應該先開發微流控芯片，或者是先開發儀器？

這是一個微流(liu)控IVD產品開(kai)發過程中的(de)典型問題(ti)(ti)。筆者(zhe)嘗試以這個問題(ti)(ti)為切入(ru)點來(lai)展開(kai)聊聊如何進行一款(kuan)基于微流(liu)控技(ji)術的(de)IVD產品的(de)開(kai)發。

在(zai)論述這個(ge)問(wen)題之(zhi)(zhi)前(qian)，我們首先要搞(gao)清楚在(zai)微(wei)(wei)流(liu)控(kong)(kong)IVD產(chan)(chan)品開(kai)(kai)發中(zhong)(zhong)，試劑(ji)、微(wei)(wei)流(liu)控(kong)(kong)芯(xin)片、儀器(qi)三者之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)關系。以(yi)微(wei)(wei)流(liu)控(kong)(kong)分(fen)子(zi)POCT產(chan)(chan)品的(de)(de)(de)(de)開(kai)(kai)發為例，試劑(ji)反(fan)應(ying)流(liu)程是根本需(xu)(xu)(xu)(xu)求，微(wei)(wei)流(liu)控(kong)(kong)芯(xin)片負責將整(zheng)個(ge)試劑(ji)反(fan)應(ying)流(liu)程全自(zi)動、全密閉的(de)(de)(de)(de)實現，而儀器(qi)則是提供微(wei)(wei)流(liu)控(kong)(kong)芯(xin)片中(zhong)(zhong)液(ye)體(ti)(ti)流(liu)動的(de)(de)(de)(de)動力、閥控(kong)(kong)制以(yi)及(ji)試劑(ji)反(fan)應(ying)所需(xu)(xu)(xu)(xu)的(de)(de)(de)(de)溫度環境(jing)、最終(zhong)熒(ying)光(guang)信號的(de)(de)(de)(de)讀(du)取能力。在(zai)典型(xing)的(de)(de)(de)(de)微(wei)(wei)流(liu)控(kong)(kong)IVD產(chan)(chan)品開(kai)(kai)發中(zhong)(zhong)，試劑(ji)開(kai)(kai)發相(xiang)對最為成熟，整(zheng)個(ge)反(fan)應(ying)流(liu)程也最為固(gu)定(ding)(ding)。基于此，一(yi)般(ban)可以(yi)認(ren)為，試劑(ji)的(de)(de)(de)(de)反(fan)應(ying)流(liu)程決定(ding)(ding)了微(wei)(wei)流(liu)控(kong)(kong)芯(xin)片的(de)(de)(de)(de)液(ye)體(ti)(ti)控(kong)(kong)制邏輯(ji)。而為了實現微(wei)(wei)流(liu)控(kong)(kong)芯(xin)片內相(xiang)應(ying)液(ye)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)控(kong)(kong)制邏輯(ji)，我們需(xu)(xu)(xu)(xu)要儀器(qi)提供外在(zai)的(de)(de)(de)(de)動力、閥控(kong)(kong)制，以(yi)及(ji)相(xiang)應(ying)的(de)(de)(de)(de)反(fan)應(ying)條(tiao)件。這些再加上最終(zhong)檢測信號的(de)(de)(de)(de)讀(du)取方式(shi)（在(zai)生化(hua)、免疫和分(fen)子(zi)領域，一(yi)般(ban)為光(guang)學(xue)信號的(de)(de)(de)(de)檢測），一(yi)起構建了整(zheng)個(ge)儀器(qi)的(de)(de)(de)(de)大致設(she)計需(xu)(xu)(xu)(xu)求。

在一款微流控IVD產品開發過程中，并不以專業方向作為開發的順序。理想的開發過程應該是一個各專業方向齊頭并進，并不斷溝通、碰撞的過程。基于此，筆者結合自己的理解，將微流控IVD產品開發階段劃分成三個階段：

1.開發原理樣機，實現功能驗證；

2.開發工程樣機，實現性能驗證；

3. 批量制造，實現可制造性驗證。

供(gong)大(da)家參考。

1. 1.    開發原理樣機，實現功能驗證

在(zai)這個階段，試劑開(kai)發團隊首先(xian)要初步確定試劑反應(ying)的流(liu)程(cheng)以及相應(ying)的反應(ying)條(tiao)件。試(shi)(shi)劑(ji)(ji)團隊需要通過試(shi)(shi)驗(yan)論(lun)證(zheng)相應(ying)的(de)反(fan)應(ying)流程(cheng)和反(fan)應(ying)條件(jian)的(de)準(zhun)確性。此外，也可(ke)以(yi)嘗試(shi)(shi)摸清楚試(shi)(shi)劑(ji)(ji)反(fan)應(ying)條件(jian)的(de)邊(bian)界，比(bi)如，對于(yu)免疫檢測的(de)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)而(er)言，各(ge)個(ge)反(fan)應(ying)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)的(de)最大體(ti)積(ji)是(shi)(shi)多少，最小體(ti)積(ji)是(shi)(shi)多少；再比(bi)如，對于(yu)PCR反(fan)應(ying)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)而(er)言，該PCR反(fan)應(ying)體(ti)系對應(ying)延伸最大溫(wen)度(du)是(shi)(shi)多少，最小溫(wen)度(du)是(shi)(shi)多少。這(zhe)些邊(bian)界條件(jian)對于(yu)后續的(de)微流控芯片以(yi)及儀器(qi)的(de)詳細設計(ji)的(de)設計(ji)需求而(er)言尤為重(zhong)要。

確定了檢測試劑的反應流程及反應條件之后，就要根據這些需求來確定微流控芯片的整體設計方案。對于微流控芯片設計方案，最重要的是選定液體流動的驅動力以及控制液體流動的閥。我們見過的成功的微流控IVD產品里有把注射活塞推動力作為驅動力的，囊袋擠壓力作為驅動力，也有典型的把離心力、毛細力作為液體驅動力的等等。對于閥的選擇，也有旋轉閥，橫向移動閥，擠壓閥、隔膜閥，相變閥等可選項。我們選定了我們產品的微流控芯片中液體的驅動力和對應控制液體流動的閥，就基本為后續微流控芯片和儀器的詳細設計方案奠定了大的基調。

微流控芯(xin)(xin)片(pian)中液體(ti)的(de)(de)(de)驅動(dong)(dong)力(li)和(he)控制閥的(de)(de)(de)選擇是(shi)一(yi)個需(xu)要(yao)(yao)(yao)無比慎(shen)重的(de)(de)(de)決定(ding)。一(yi)方(fang)面，我(wo)們得考慮整套(tao)方(fang)案實現起來的(de)(de)(de)穩(wen)定(ding)性(xing)。如(ru)果液體(ti)驅動(dong)(dong)和(he)閥控制的(de)(de)(de)穩(wen)定(ding)可(ke)靠性(xing)無法保障，那這肯定(ding)不是(shi)一(yi)個產品開發(fa)該有的(de)(de)(de)設計方(fang)案。其次，我(wo)們也(ye)要(yao)(yao)(yao)考慮整個微流控芯(xin)(xin)片(pian)的(de)(de)(de)可(ke)制造性(xing)。可(ke)制造性(xing)需(xu)要(yao)(yao)(yao)考慮兩(liang)個因素，一(yi)是(shi)能夠穩(wen)定(ding)的(de)(de)(de)大規模量產；二是(shi)制造成(cheng)本有足(zu)夠的(de)(de)(de)市場競爭(zheng)力(li)。最后，我(wo)們還(huan)要(yao)(yao)(yao)考量的(de)(de)(de)是(shi)微流控芯(xin)(xin)片(pian)相(xiang)應的(de)(de)(de)驅動(dong)(dong)力(li)和(he)閥對(dui)于(yu)儀器的(de)(de)(de)要(yao)(yao)(yao)求：如(ru)此要(yao)(yao)(yao)求之下的(de)(de)(de)儀器能否可(ke)靠的(de)(de)(de)實現，相(xiang)應的(de)(de)(de)儀器成(cheng)本如(ru)何？

上述(shu)問題已經(jing)脫離了(le)微流(liu)(liu)控(kong)(kong)技術的(de)(de)(de)專業(ye)范疇。如果團(tuan)隊有(you)對儀(yi)器設計、微流(liu)(liu)控(kong)(kong)芯片(pian)設計及制造環節都熟悉的(de)(de)(de)研發人員，那(nei)就(jiu)再好(hao)不過了(le)。他/她能(neng)帶(dai)著跨專業(ye)的(de)(de)(de)知識，結合客觀的(de)(de)(de)推理，從而相對中肯地評價設計方案的(de)(de)(de)優劣。如果沒(mei)有(you)的(de)(de)(de)話，那(nei)就(jiu)需要(yao)我(wo)們微流(liu)(liu)控(kong)(kong)芯片(pian)團(tuan)隊、微流(liu)(liu)控(kong)(kong)芯片(pian)設計轉(zhuan)換(huan)團(tuan)隊、儀(yi)器團(tuan)隊在一起(qi)溝通、碰撞，最終敲定(ding)微流(liu)(liu)控(kong)(kong)芯片(pian)的(de)(de)(de)液體(ti)驅動和閥控(kong)(kong)制的(de)(de)(de)實施方案。

確定了微流控芯片的驅動力和閥控制的實施方案之后，接下來微流控芯片團隊就可以進行微流控芯片的詳細設計了。在這里，微流控芯片團隊依然要與試劑團隊保持密切溝通，以探討試劑反應流程、各反應試劑體積以及試劑的反應條件的各種可能性。此外，微流控芯片團隊在設計具體的微流控芯片時，一定要時刻考量整個實現流程的穩定性以及微流控芯片的可制造性。

對于儀器團隊而言，在跟微流控芯片團隊敲定了微流控芯片的驅動力和閥的實施方案之后，如果再進一(yi)步確定微流(liu)控芯(xin)片的外在尺寸，就基本理清了儀器的設計接口。在此基礎之上，硬件工程師和下位機軟件工程師就能夠快速行動，去制作相應的電路板回來進行基本的功能調試。結構工程師也針對基本的功能制作一些必要的機加結構組件。這樣的話，整個儀器團隊就能迅速搭建一個具備基本功能的儀器原理樣機出來。與此同時，微流控芯片團隊通過塑料CNC加工來迅速制作出微流控芯片樣品；試劑團隊也可以快速給出具備基本檢測功能的試劑初版。由此，試劑、微流控芯片、儀器三個專業方向的初級版本就能夠快速地組合成一個具備基本功能的系統，我們稱之為原理樣機。

原(yuan)(yuan)理(li)樣(yang)(yang)機要(yao)能實(shi)(shi)現(xian)基本(ben)(ben)的(de)(de)(de)功能，比如微流(liu)控分(fen)子POCT產(chan)品的(de)(de)(de)原(yuan)(yuan)理(li)樣(yang)(yang)機要(yao)能在(zai)微流(liu)控芯(xin)片(pian)內(nei)部實(shi)(shi)現(xian)液體反應(ying)的(de)(de)(de)全流(liu)程控制，也(ye)能實(shi)(shi)現(xian)基本(ben)(ben)的(de)(de)(de)QPCR反應(ying)。原(yuan)(yuan)理(li)樣(yang)(yang)機只是為了初步驗證整(zheng)個系(xi)統的(de)(de)(de)功能實(shi)(shi)現(xian)，也(ye)用于初步評估整(zheng)個產(chan)品設計方案的(de)(de)(de)優(you)劣。在(zai)這(zhe)個過程中，重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)是不同專(zhuan)業(ye)團隊之間的(de)(de)(de)相互磨合。團隊成員(yuan)要(yao)認真了解其他專(zhuan)業(ye)方向里跟(gen)自己工作相關的(de)(de)(de)部分(fen)。有了這(zhe)些(xie)基礎，大(da)家客觀(guan)探討，在(zai)當(dang)前版本(ben)(ben)的(de)(de)(de)原(yuan)(yuan)理(li)樣(yang)(yang)機基礎之上更新迭代，甚(shen)至可能會將當(dang)前版本(ben)(ben)的(de)(de)(de)原(yuan)(yuan)理(li)樣(yang)(yang)機設計方案推倒重(zhong)來，直至得到大(da)家整(zheng)體相對(dui)認可的(de)(de)(de)版本(ben)(ben)。這(zhe)個時候原(yuan)(yuan)理(li)樣(yang)(yang)機才算基本(ben)(ben)定版。

整個原理樣機開發階段，需要的是大膽假設，不斷小心求證，更需要的是不同專業方向之間的密切溝通。

1. 2.    開發工(gong)程(cheng)樣(yang)機，實現性(xing)能(neng)驗證

此(ci)階段在原理(li)樣機基本(ben)的(de)功能(neng)實(shi)現基礎之上，重點關注整套系統(tong)的(de)性能(neng)。

對于試劑團隊而言，此階段要完成基本的試劑開發工作。試劑本身的開發工作要按照公司內部相應的試劑開發控制程序進行，認真的從原材料篩選到反應體系的優化，再到小試、中試逐步執行。在這個階段，試劑本身的開發工作要做到，在不考慮微流控芯片的情況下，作為獨立的需要手工操作的檢測試劑盒，其完全滿足相應的性能要求。

對于微流控芯片團隊，開發工程樣機階段周期就會比較長。前期CNC加工的塑料芯片經過不斷地測試調整，最終定出理想版本。隨后，以此版本去開模注塑。開模是一個周期較長的過程。一般的微流控芯片開模，1-2個月的能給出試模微流控芯片都是比較理想的情況。也很可能兩個月之后，試模微流控芯片有局部縮水或者其他情況，還得繼續調整模具設計或注塑過程的一些參數。成功的注塑出微流控芯片之后，對于微流控芯片團隊而言，此時最大的變數就出現了：注塑的微流控芯片和CNC加工的微流控芯片之間存在較大差異---無論是微流管道表面的粗糙程度還是微流管道的實際尺寸及橫截面形狀都可能會存在較大差異。這就意味著之前在CNC加工的微流控芯片上驗證充分的液體控制邏輯可能在注塑的微流控芯片上就完全失效了。由此，注塑版本的微流控芯片會面臨著新一輪的優化。注塑版本的微流控芯片進行設計上的調整就難得多，幾乎每次調整都面臨著長周期和高費用的修模。這個過程對于微流控IVD產品開發的周期控制和開發成本控制都將是不小的挑戰。

對(dui)于(yu)(yu)儀(yi)器而(er)(er)言(yan)，其(qi)性(xing)(xing)(xing)(xing)能(neng)驗證可以(yi)參(can)(can)(can)考相(xiang)應(ying)(ying)傳統(tong)IVD儀(yi)器的(de)行業標(biao)準。譬如，對(dui)于(yu)(yu)基于(yu)(yu)微(wei)流(liu)控(kong)技術的(de)分子POCT系統(tong)而(er)(er)言(yan)，儀(yi)器可以(yi)參(can)(can)(can)考行業標(biao)準《YY/T 1173-2010 聚合酶(mei)鏈反(fan)應(ying)(ying)分析(xi)儀(yi)》，該標(biao)準里對(dui)于(yu)(yu)儀(yi)器的(de)溫控(kong)、光學性(xing)(xing)(xing)(xing)能(neng)、樣本重復性(xing)(xing)(xing)(xing)、樣本線(xian)性(xing)(xing)(xing)(xing)均(jun)有明確的(de)要(yao)求(qiu)。對(dui)于(yu)(yu)微(wei)流(liu)控(kong)耗材(cai)（微(wei)流(liu)控(kong)芯片+預置的(de)檢測(ce)試劑）而(er)(er)言(yan)，其(qi)性(xing)(xing)(xing)(xing)能(neng)驗證一般(ban)可以(yi)參(can)(can)(can)考相(xiang)應(ying)(ying)的(de)檢測(ce)試劑盒對(dui)應(ying)(ying)的(de)性(xing)(xing)(xing)(xing)能(neng)要(yao)求(qiu)。

對于一(yi)款全新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)微(wei)流(liu)控(kong)IVD產品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)開(kai)(kai)發(fa)，一(yi)般微(wei)流(liu)控(kong)芯片的(de)(de)(de)(de)(de)(de)開(kai)(kai)發(fa)周期最(zui)長，這也給試(shi)劑(ji)(ji)和儀(yi)器(qi)團隊(dui)足夠(gou)長的(de)(de)(de)(de)(de)(de)時間去開(kai)(kai)發(fa)出(chu)穩定(ding)、成熟的(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)劑(ji)(ji)盒和儀(yi)器(qi)。最(zui)終(zhong)，我(wo)們在定(ding)版的(de)(de)(de)(de)(de)(de)微(wei)流(liu)控(kong)芯片基(ji)(ji)(ji)礎(chu)之(zhi)上(shang)，把(ba)成熟的(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)劑(ji)(ji)放(fang)進來(lai)，然后在成熟的(de)(de)(de)(de)(de)(de)儀(yi)器(qi)上(shang)進行(xing)性(xing)(xing)能(neng)驗證。一(yi)般來(lai)講，穩定(ding)、可(ke)靠是追(zhui)求檢測性(xing)(xing)能(neng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)礎(chu)。在整(zheng)個系統能(neng)夠(gou)穩定(ding)、可(ke)靠的(de)(de)(de)(de)(de)(de)運行(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)礎(chu)之(zhi)上(shang)，我(wo)們追(zhui)求有市場競爭力的(de)(de)(de)(de)(de)(de)檢測性(xing)(xing)能(neng)。

對于微流控IVD產品的檢測性能達不到預期的情況，或者對于整套系統不夠穩定、可靠的情況，最難的地方在于定位出具體問題所在。這里面一定需要產品開發團隊里存在對整套產品系統各個專業知識都有一定了解的系統級工程師。整個產品開發團隊也要建立起跨專業溝通、合作的氛圍，這樣大家不把問題及問題的解決方案局限在本專業范圍內，不在出現問題之后相互推諉，才能高效地找出問題的最優解決方法。

1. 3.    批量制造(zao)，實現(xian)可制造(zao)性驗證

在工(gong)程樣機驗(yan)證了(le)微流控IVD產品(pin)系統(tong)的(de)性(xing)能符合預期(qi)之后，接(jie)下來最重要(yao)的(de)環節就是儀器和微流控耗材的(de)可制(zhi)造性(xing)驗(yan)證。

在工程樣機階段之后，產品開發團隊最重要的工作就是對于產品制造工藝和制造流程的開發。產品制造工藝和制造流程的開發目的一定是輸出一整套生產團隊拿來即可用的生產工藝文件。文件能清晰明確地描述出從物料采購環節開始一直到產品的出廠檢驗的全部過程。對于試劑團隊而言，這些文件詳細描述了核心原料的來料檢驗、試劑配制SOP、配制之后的過程檢驗等；對于微流控耗材而言，這些文件詳細描述了從拿到注塑后的微流控芯片裸片開始直到封裝成最終微流控耗材成品的全部過程；對于儀器而言，這些文件詳細描述了所有物料的型號及相應供應商、核心物料的來料檢驗、儀器組裝的SOP以及組裝過程涉及的過程檢驗、最終的出廠檢驗等等。最終，我們的生產團隊在全套的生產工藝文件的指引之下，能夠生產出質量合格的產品。

儀(yi)(yi)器(qi)(qi)生產(chan)團(tuan)(tuan)隊要(yao)在(zai)生產(chan)工(gong)藝(yi)(yi)文件指導(dao)之下(xia)連(lian)續(xu)生產(chan)出(chu)三個(ge)批次的(de)儀(yi)(yi)器(qi)(qi)，然后仔(zi)細研究三批次儀(yi)(yi)器(qi)(qi)之間的(de)性能(neng)一(yi)致性。要(yao)確保三個(ge)批次儀(yi)(yi)器(qi)(qi)之間的(de)性能(neng)基(ji)本(ben)一(yi)致，也都(dou)符合(he)我們的(de)預(yu)期(qi)。如(ru)果不(bu)能(neng)達到這個(ge)目標，產(chan)品開發團(tuan)(tuan)隊就(jiu)要(yao)重新(xin)優(you)(you)化儀(yi)(yi)器(qi)(qi)的(de)制造工(gong)藝(yi)(yi)及制造流程，并對(dui)(dui)(dui)儀(yi)(yi)器(qi)(qi)生產(chan)工(gong)藝(yi)(yi)文件進行升級。微(wei)(wei)流控耗材(cai)生產(chan)團(tuan)(tuan)隊同(tong)樣需要(yao)在(zai)生產(chan)工(gong)藝(yi)(yi)文件指導(dao)之下(xia)連(lian)續(xu)生產(chan)三個(ge)批次的(de)微(wei)(wei)流控耗材(cai)，然后仔(zi)細驗證不(bu)同(tong)批次之間的(de)微(wei)(wei)流控耗材(cai)的(de)良品率、上機之后的(de)檢(jian)測成功(gong)率以及對(dui)(dui)(dui)應(ying)的(de)檢(jian)測性能(neng)能(neng)否符合(he)預(yu)期(qi)。對(dui)(dui)(dui)于不(bu)符合(he)預(yu)期(qi)的(de)情況，產(chan)品開發團(tuan)(tuan)隊同(tong)樣需要(yao)再次優(you)(you)化整套(tao)微(wei)(wei)流控耗材(cai)的(de)制造工(gong)藝(yi)(yi)及制造流程，并更(geng)新(xin)對(dui)(dui)(dui)應(ying)的(de)生產(chan)工(gong)藝(yi)(yi)文件。

當我們的生產工藝文件能連續指導生產出三個批次質量合格的產品之后，生產工藝文件才能定版。這樣，我們的微流控IVD產品的基本開發工作才算正式結束。

（編者注(zhu)：深圳市呈(cheng)暉醫療(liao)科技(ji)(ji)有限(xian)公司(si)一直以來專注(zhu)于開發及銷售基于微流(liu)控(kong)技(ji)(ji)術(shu)的(de)(de)超多重分(fen)子POCT系統。注(zhu)冊此公眾號主(zhu)要分(fen)享團隊對于微流(liu)控(kong)技(ji)(ji)術(shu)以及IVD行(xing)業的(de)(de)認識，歡(huan)迎關注(zhu)。）

文(wen)章來源：呈暉醫療